Primera presentación

Seminarista: Dra. Luciana Balboa.

Instituto de Medicina Experimental (IMEX), CONICET-Academia Nacional de Medicina. CABA, Argentina

Título: “Programas de Activación de los Macrófagos en la Tuberculosis - Énfasis en el Inmunometabolismo-”

Resumen: La tuberculosis es una enfermedad altamente contagiosa causada por Mycobacterium tuberculosis, antes del 2020 constituía la primera causa de muerte debido a un único agente infeccioso. La generación de macrófagos capaces de fagocitar y eliminar a las micobacterias constituye un paso clave en el desarrollo de la respuesta inmune protectora. Dependiendo de cómo son estimulados, los macrófagos pueden adoptar perfiles anti o proinflamatorios y desarrollar distintas funciones efectoras. Los macrófagos pueden clasificarse en clásicamente activados (M1) y alternativamente activados (M2). Los M1 inducidos por IFN-γ y/o TNF-α muestran un fenotipo tipo Th1, son efectores proinflamatorios y tienen funciones bactericidas, mientras que los M2, que incluye por lo menos tres fenotipos diferentes solapados (M2a, b, c), exhiben un fenotipo tipo Th2 y están involucrados en la resolución de la inflamación y la reparación del tejido. 

  Nuestro grupo de trabajo ha trabajado fuertemente en dilucidar el impacto del microambiente tuberculoso sobre los programas de activación de los macrófagos. En ese sentido empleamos dos modelos experimentales para recapitular el microambiente asociado a la infección tuberculosa, a saber: 1) el medio condicionado de macrófagos infectados con M. tuberculosis y 2) la fracción acelular del líquido pleural tuberculosos (TB-PE). Mediante el empleo de estos abordajes demostramos que ciertos factores inducidos durante la infección son capaces de polarizar a los macrófagos hacia un perfil M2c de manera dependiente de la activación del eje IL-10/STAT-3, generando células más permisivas a la infección (Lastrucci et al, 2015). 

  En los últimos años se han evaluado las vías predominantes de utilización de la glucosa, lípidos y aminoácidos en los distintos perfiles de macrófagos en el marco del área emergente llamada “inmunometabolismo” la cual implica establecer las interacciones entre las vías metabólicas y las respuestas inmunes. La activación de los macrófagos hacia el programa microbicida (M1) depende de un profundo cambio metabólico dirigido por el factor de transcripción HIF-1α, el cual promueve la glicólisis en detrimento de la fosforilación oxidativa mitocondrial. Por otro lado, los macrófagos susceptibles al crecimiento micobacteriano o M2 presentan una alta actividad mitocondrial con una alta tasa de fosforilación oxidativa y beta oxidación de ácidos grasos. 

  Nuestro equipo demostró que el TB-PE es capaz de inducir la acumulación de inclusiones lipídicas en los macrófagos humanos, conduciendo al perfil foamy o espumoso el cual favorece el crecimiento intracelular bacilar (Genoula et al, 2018). En forma interesante los macrófagos activados hacia el perfil M2a con IL-4 o IL-13 resultaron reticentes a acumular cuerpos lipídicos en respuesta al TB-PE debido a su gran actividad de beta oxidación de ácidos grasos mitocondrial (Genoula et al, 2020). Sin embargo, cuando estos macrófagos M2a fueron infectados con M. tuberculosis sufrieron una reprogramación en su metabolismo que los condujo hacia el perfil foamy (Genoula et al, 2020). Adicionalmente, demostramos que los macrófagos M1 pueden ser reprogramados metabólicamente por lípidos derivados de ácidos grasos poliinsaturados presentes en el TB-PE, promoviendo la generación de macrófagos con una reducida capacidad glicolítica, menor capacidad pro-inflamatorias y microbicida, proceso que puede ser revertido mediante la estabilización del factor de transcripción HIF-1α (Marin Franco et al., 2020). De este modo, demostramos que el microambiente tuberculoso impide el establecimiento de programas microbicidas en los macrófagos promoviendo la sobrevida del patógeno. La modulación de las vías metabólicas de los macrófagos podría constituir un blanco terapéutico para mejorar el control de la tuberculosis, complementando el régimen de antibióticos vigente a fin de acortarlo evitando la generación de multi-resistencias bacterianas

Segunda presentación

Seminarista: Bioquímica Agustina A. Moyano

Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas (IMIPP) CONICET-GCBA. Hospital de niños Dr. Ricardo Gutiérrez

Título: “En pacientes pediatricos infectados por EBV, el perfil de polarizacion macrofagica M1 prevalece en un microambiente regulatorio”